2024年9月4日，北京化工大学生命科学与技术学院罗施中教授、陈龙副教授团队在ACS Applied Materials & Interfaces在线发表了题为“In Situ Heparan Sulfate-Induced Peptide Self-Assembly to Overcome the Cell Surface Glycocalyx Barrier for Cancer Treatment”的研究论文，报道了一种硫酸乙酰肝素靶向抗肿瘤多肽的设计及其通过硫酸乙酰肝素响应性原位自组装跨越糖萼屏障以增强多肽抗肿瘤活性的研究。
糖萼由糖蛋白和糖脂的修饰糖基组成，在细胞膜近表面形成一层屏障，其与肿瘤血管生成、肿瘤生长和侵袭具有相关性。由于糖萼的厚度接近0.5 μm，而受体长度大多<100 nm，所以糖萼形成一层抑制药物与其受体相互作用的屏障，往往会抑制小分子药物、多肽等活性分子的治疗效果。硫酸乙酰肝素（HS）是一种带有大量负电的多糖，通常作为与膜蛋白共价相连的糖链，是糖萼屏障的主要成份之一，在多种肿瘤细胞中高表达，也可能与肿瘤细胞的耐药性相关。
图 1. 共聚焦荧光成像检测到的PTP-7z原位自组装、膜裂解及内吞。前列腺癌细胞DU145的细胞核用DAPI（蓝色）染色，HS先用一抗（10E4）结合，然后用Cy3标记的二抗（红色）染色，多肽用 FITC 标记（绿色）。Zn2+的浓度为2 nM。
在该研究工作中，为了克服癌细胞糖萼对抗肿瘤裂解肽的阻碍，团队通过裂解肽与HS靶向肽结合的方式设计了HS靶向性的自组装抗肿瘤肽PTP-7z。在与血浆中的锌离子（Zn2+）结合后，PTP-7z 可以自组装成均匀的纳米颗粒，并表现出更高的血清稳定性和更低的溶血作用，使其能够自递送到肿瘤部位。PTP-7z具有pH和Zn2+依赖性的HS结合能力，在酸性肿瘤微环境（TME）中触发HS诱导的癌细胞表面原位自组装，从而跨越糖萼屏障并裂解细胞膜，或通过内吞作用进入细胞并诱导癌细胞凋亡，此外这种原位自组装还可以抑制癌细胞迁移。这些结果证明，HS响应性原位自组装是克服癌细胞糖萼屏障的实用策略，可以扩展到其他药物的设计中，以促进其体内应用。
图2. PTP-7z的自组装、糖萼屏障跨越和抗癌机制。(A) 肽在溶液中的自组装和自递送。(B) 酸性pH和Zn2+增强的HS靶向性多肽原位自组装，抑制癌细胞的迁移。(C）多肽自组装体插入癌细胞膜并裂解。(D）多肽自组装体被内吞并诱导癌细胞凋亡。
北京化工大学生命科学与技术学院罗施中教授、陈龙副教授，美国史蒂文斯理工学院（Stevens Institute of Technology）Jun F. Liang教授，北京大学肿瘤医院赵传科副研究员为本文的通讯作者，师资博士后/讲师裴鹏飞、硕士研究生管鑫垚为共同第一作者，北京化工大学为第一完成单位。
本研究得到科技部国家重点研发计划、国家自然科学基金、北京市自然科学基金、北京化工大学-中日友好医院生物医学转化工程研究中心联合基金、国家资助博士后研究人员计划等项目资助。
原文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsami.4c09243
通讯作者简介：
罗施中，教授，博士生导师。国家级高层次人才，国家重点研发计划项目首席，中国生化制药协会多肽分会专家委员会委员，北京市科技新星。长期致力于药用多肽的生物合成与活性表征、蛋白质相变和聚集的分子机制与功能相关的基础理论和技术创新研究。在Nature Communications、Science Advances、Nature Plants、Blood等高水平杂志上发表SCI论文50多篇，授权发明专利5项。作为项目负责人主持国家重点研发计划，基金委重大研究计划项目、国际合作项目、面上项目，北京市科技新星，教育部博士点基金项目等，荣获北京市科学技术三等奖、北京市课程思政教学名师，中国国际多肽大会Young Peptide Scientist Award等奖励。
陈龙，副教授，硕士生导师。长期致力于计算机辅助和AI辅助药用多肽的分子设计（CADD & AIDD）、药用多肽的理化表征与活性机理以及多肽基药物/核酸递送系统相关的基础理论和技术创新研究。承担和参与国家自然科学基金、北京市自然科学基金、国家重点研发计划等项目，在ACS Nano、Advanced Science、Briefings in Bioinformatics等著名期刊发表论文40余篇。申请国家发明专利7项，已授权2项。荣获中国国际多肽大会Young Peptide Scientist Award、史蒂文斯理工学院Innovation & Entrepreneurship Fellowship等奖励。