近日，北京化工大学生命科学与技术学院乔仁忠教授课题组，成功构建一系列新型酪氨酸激酶小分子抑制剂，首次提出大环多胺配基通过水解ATP的方式，协同阻断细胞信号通路，有效抑制体内外非小细胞肺癌的增殖，为发展新一代替尼类抗肿瘤小分子靶向药物提供新的选择。相关成果发表于Journal of Medicinal Chemistry, 2018, 61, 11372-11383. 工作被选为第24期封面文章。
肺癌是全世界癌症患者死亡的主要原因，占所有因癌症死亡人数的五分之一，因非小细胞肺癌 (NSCLC) 而死亡的患者，占整个患者群体的约84%。以吉非替尼（易瑞沙）为代表的第一代酪氨酸激酶抑制剂作为有效的小分子靶向治疗药物，使部分晚期患者的病情能够得到有效控制。然而，随后出现的严重副作用和频繁耐药，使新型抑制剂的设计和开发成为迫切需求，并极具挑战。
乔仁忠教授课题组以第一代替尼类分子结构为模板，引入大环多胺侧链，合成了30种新型小分子抑制剂。在体外抗癌细胞增殖实验中，多数化合物的活性均优于阳性对照吉非替尼和拉帕替尼，并显示出对EGFRWT、HER2双靶点抑制活性。在裸鼠A549肺癌细胞模型中，实验组最终肿瘤重量与阴性对照组相比具有显著差异，其抑瘤率为44.23%。体外ATP降解实验解释了抗肿瘤细胞增殖机制可能源于环多胺结构协同阻断细胞信号传导，导致细胞凋亡。
当前工作通过化学方法构建了一系列小分子酪氨酸激酶抑制剂，深入探讨构效关系和可能的作用机制，为进一步开发临床可利用的新型抗肿瘤药物提供重要理论依据。
